疫苗的发展趋势

Answer 1

　　疫苗最新进展

　　—— ----美国国家感染性疾病基金会第6次疫苗研究年会

　　在5月5～7日召开的美国国家感染性疾病基金会第6次疫苗研究年会上，发布了来自大肠杆菌、麻疹、轮状病毒，以及天花等领域疫苗开发的最新成果。

　　新型大肠杆菌疫苗

　　来自美国海军医学研究中心和一个国际小组的研究人员对在埃及造成婴幼儿大肠杆菌疾病的一种新型口服疫苗进行了研究。在最新的随机双盲疗效研究中，在疫苗组152例、对照组162例患者中分别出现了31例和40例非大肠杆菌性腹泻病例。两个结果虽然没有显著性差异，但从中获得的经验有助于加快大肠杆菌疫苗的开发。

　　总的结果认为，开发有效大肠杆菌疫苗的可行性，更大剂量有可能获得保护功能。

　　DNA麻疹疫苗

　　处于母乳哺育期的幼儿在接种疫苗后，由于从母体中获得的抗麻疹抗体中和了疫苗中的免疫原，而没有产生免疫效果，幼儿无法形成自身的免疫力。

　　来自加利福尼亚大学戴维斯分校、美国疾病预防与控制中心和哈佛医学院的科研人员成功的解决了这一难题。他们在接种麻疹疫苗48小时后，将含有编码白介素-2基因的质粒作为佐剂注射到动物体内。动物通过在接种前用抗麻疹免疫球蛋白接种来模拟出来自母体的抗体。

　　结果表明，白介素-2基因有效增强了DNA疫苗的免疫原性。与未给该佐剂的实验组动物相比，其病毒血症水平大大降低。说明这种DNA疫苗在母体已存在抗体的情况下可以有效的激发产生免疫能力，这为在全球根治麻疹疾病的卫生保健提供新的手段。

　　轮状病毒疫苗

　　辛辛纳提儿童医院医学中心的科学家正在开发一种新的轮状病毒疫苗（目前命名为VP6），在早期的评价中表现了令人鼓舞的结果。

　　科研人员对来自5个不同品系的小鼠接种了2个不同的VP6和佐剂制剂，其中2种为鼻腔给药，2种为口服给药。4星期后让小鼠口腔暴露在鼠轮状病毒环境下。相对于对照组，在所有5个小鼠品系中，接种了鼠源VP6的病毒脱落减少了99%，接种了人源VP6的病毒脱落减少了86%。

　　新一代天花病毒疫苗

　　肯塔基州立大学药学院的科研人员正在开发一种新型的天花疫苗----CCSV。CCSV含有通过细胞培养获得的痘苗病毒。该痘苗病毒与目前临床上使用的惠氏公司（Wyeth）的 DryVaxvaccine相似，但后者通过感染奶牛产生。

　　科研人员在成人志愿者中比较了CCSV 和DryVax接种后的出疹情况。100例DryVax接受者在接种后有2例出现皮疹（比例为2%），250例CCSV接受者中出现皮疹病例6例（比例为2.4%）。这些皮疹出现在接种免疫后的6～19天，3～22天内缓解，对抗组胺剂治疗有反应。出现的皮疹从小斑到较大的损伤，个体情况差异很大，出现的位置也各有差异。科研人员认为由于参与研究的人数太少，尚无法获得接种CCSV 和 DryVax后引起皮疹的确切发病情况。
　　疫苗的研究进展
　　“疫苗”应用已有200年的历史，但在第二次世界大战后人用疫苗才迅速发展，20世纪最后10年被称为“疫苗10年”。特别是近年来免疫学的进展促进了疫苗研制与开发。大量有希望的新型疫苗正不断用于临床。用最先进的技术不仅可开发新型疫苗，还可用于改进现有疫苗。
　　1.结合疫苗：70年代初期首次研制开发的b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗是由纯化的荚膜多糖-多聚核糖基核糖醇磷酸盐(PRP)组成。PRP是一种T细胞非依赖型抗原，对2岁以下儿童不能产生良好的免疫应答。为加强疫苗对婴幼儿的免疫原性，将PRP同蛋白质连接，因为蛋白质可诱发T细胞依赖性免疫反应。在非洲的冈比亚，结合疫苗能减少94.7% Hib侵袭性感染和100% Hib引起的肺炎。
　　2.联合疫苗：联合数种疫苗抗原的主要目的是减少注射次数的同时预防更多的疾病。但是必须考虑各抗原组份的可溶性、物理兼容性和抗原稳定性。另外，联合疫苗必须避免一些潜在的问题如抗原竞争，表达抑制，当然，副反应不能加重。不过，婴儿免疫接种已实现5种不同抗原一针注射；白喉、破伤风、全菌体或无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌。将来，以性传播疾病(DTP)或DTacp为“骨干”加入其它抗原会组成6联、7联甚至更高价联合疫苗。因此，未来儿童联合疫苗的发展方向将是使儿童在生命的最初几个月获得对白喉、破伤风、百日咳、脊灰炎、b型流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒、副流感病毒(1、2、3型)、肺炎球菌感染(包括中耳炎)、脑膜炎球菌感染、甲型、乙型和丙型肝炎、轮状病毒、腺病毒和结核病的保护。未来成人联合疫苗能潜在预防巨细胞病毒、爱泼斯坦巴病毒、细小病毒、人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒和沙眼衣原体。
　　3.无细胞百日咳疫苗：1981年，***研制出由纯化百日咳杆菌抗原组成的无细胞百日咳疫苗，在婴幼儿中证实有良好的安全性和免疫原性。在DTacp疫苗中，百日咳毒素(PT)是基本有效成份，但加入丝状血凝素 (FHA)能增加PT单独使用时的效果。加入Pertaction会加强PT-FHA疫苗的效果，联合凝集原与PT-FHA-Pertacin的5种成份疫苗比单独PT疫苗在预防轻度疾病方面作用更大。全菌体百日咳疫苗免疫效果肯定，有良好的安全性，在世界范围内被大量联合使用并且对大量接种计划经济实惠。无细胞百日咳疫苗，除安全有效外，其优势在于青少年和成人较易接受并有可能实施加强免疫。
　　4.DNA疫苗：质粒DNA疫苗作为免疫接种的新途径有许多超出结核疫苗的潜在优势，通过基因枪头的传递，免疫DNA被成髓细胞、肌细胞和郎罕细胞吸收。被导入的DNA将保 持游离状态一年或一年以上。抗原在细胞质中表达并分泌，通过组织相容性复合性(MHCⅠ)类途径，诱导体液和细胞免疫应答。它的优势在于胞内表达抗原能诱导细胞毒T淋巴细胞(CTL)反应，并且在没有佐剂的情况下，诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要，DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且易于制备和纯化，DNA疫苗十分稳定。
　　5.基因工程疫苗：乙型肝炎表面抗原和去毒的百日咳毒素是两种已商品化的基因工程疫苗。大量的候选疫苗同时预防的疾病因子包括：包桑螺旋体、单纯疱疹病毒、爱泼期坦病毒、流感病毒、人免疫缺陷病毒，恶性虐原虫和幽门螺旋杆菌，正在进行临床试验。转移 载体用于表达理想的抗原包括病毒(痘病毒、腺病毒、流感病毒)和细菌(沙门菌、志贺杆菌、卡介苗)。痘病毒已证明具有特殊的多样性，因为其有低反应原性，能诱导细胞免疫，表达多价抗原，能被转移至粘膜诱导局部免疫。
　　6.新型或改进疫苗：有许多疾病能通过接种疫苗被潜在地预防。特别是那些能预防感染青少年的疾病因子(巨细胞病毒、爱泼期坦病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、沙眼衣原体)，成人疾病因子(流感、肺炎球菌病、无定型流感嗜血杆菌、葡萄球菌和幽门螺旋杆菌)或地区性疾病因子(伤塞沙门菌、霍乱弧菌、肠毒性大肠杆菌、麻风杆菌、登革热、脾传脑炎、汉滩病毒、***脑炎、黄热病、疟原虫、血吸虫、利什曼虫)，是目前几种重要的候选疫苗或有待改进的疫苗。开发新的疫苗或改进现有疫苗的技术包括选择更好的佐剂。质粒DNA技术、重组技术及结合蛋白，一些经典技术如制备活的减毒株将继续使用。
　　7.癌症疫苗：癌症疫苗可分为三大类：(1) 用疫苗预防肿瘤病毒(乙型或丙型肝炎、爱泼期坦巴病毒、人乳头瘤病毒，人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-1)；(2) 肿瘤特异免疫治疗(胸部、颈部、结肠直肠和前列腺癌以及黑色素瘤)；(3) 非特异免疫治疗(黑色素瘤、肺部、胃肠部、结肠、直肠和膀胱癌)。肿瘤特异免疫治疗用候选疫苗包括：用痘苗病毒或腺病 毒载体表达与肿瘤相关的抗原，而对非特异免疫治疗，近似BCG加强细胞免疫或细胞因子的用法。
　　8.抗艾滋病病毒疫苗：开发一种有效的抗艾滋病病毒疫苗被认为是难以实现的。然而目前研究表明，艾滋病病毒感染能够预防或通过接种得以控制。它包括部分人群人免疫缺陷病毒Ⅰ型长期潜伏感染；SIV疫苗：对SIV和人免疫缺陷病毒动物模型超感染的研究；带有脂肽鸡尾猕猴的免疫接种；和来自猕猴长期感染免疫球蛋白的被动转移。研制保护性抗HIV疫苗的标准富有挑战性：侯选苗必须安全；能诱导抗原初分离物的持续交叉中和抗体，有效抗clade内和clade间的变异；诱导持续性CTL反应，诱导CD8免疫抑制因子；诱导粘膜免 疫；有区别疫苗与被感染物的标记物。目前，潜在的候选苗包括化学灭活HIV疫苗或可能的减毒活HIV-Ⅰ型和-2型疫苗，基因工程非感染性病毒颗粒疫苗，重组病毒(痘苗病毒、腺病毒)活的疫苗，重组被膜亚单位疫苗和可变多肽或脂肽疫苗。目前全球HIV感染者约2 800万人，并且感染有向亚洲蔓延趋势。为了控制艾滋病的流行，人类急需一种安全、有效和能够供应市场的HIV疫苗。各国科学家一直在对HIV疫苗进行研究。一种载体为金丝雀痘病毒（ALVAC）植入一个或多个HIV-1型基因组的疫苗，经过反复注射，同时诱导产生中和抗体和CD8介导的细胞毒性T细胞（CTL），然后用可溶性gp160或gp120包膜加强免疫后，免疫系统可产生高水平抗体回忆反应。尽管该方案由于需要两种产品的参与，而且比较复杂，它仍然给人类通过预防接种控制艾滋病带来希望。
　　9.21世纪免疫接种：胎儿期，母亲接种疫苗可预防如B群链球菌和呼吸系统合胞病毒(RSV)感染，为婴幼儿提供被动免疫。新生儿被接种预防RSV、轮状病毒和乙型肝炎病毒感染的疫苗。适合婴幼儿的儿童联疫苗将是DTacp-Hib-IPV-反应球菌-脑膜炎球菌以及其它抗原组份。对于少儿，其包括麻疹-腮腺炎-风疹-水痘。学龄前儿童被推荐使用鼻内流感和口腔mutans链球菌和加强的三联疫苗(MMRV)疫苗。青少年注射STD疫苗用于预防人免疫缺陷病毒，Ⅱ型肝炎病毒(HDV)，HSV-2感染，孕前疫苗将使胎儿免受后继的巨细胞病毒或细小病毒感染。青年人可接种Tdacp和幽门螺旋杆菌疫苗，老年人可接种流感，肺炎和带状疱疹水痘疫苗。另外，旅行者疫苗和地方性疾病疫苗用以预防腹泻和媒体传播疾病。

Answer 2

前景广阔